Οπτογενετική ονομάζεται η μέθοδος με την οποία οι ερευνητές ενεργοποιούν ή αναστέλλουν συγκεκριμένους νευρώνες χρησιμοποιώντας φως. Ο εγκέφαλος περιέχει δεκάδες δισεκατομμύρια νευρικά κύτταρα, πολλών διαφορετικών ειδών, τοποθετημένα το ένα δίπλα στο άλλο. Μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του 2000 δεν υπήρχε τρόπος να επηρεάσει κανείς μόνο ένα είδος και να παρακολουθήσει τι αλλάζει.
Τα εργαλεία της εποχής είχαν σαφή όρια. Ένα ηλεκτρόδιο διεγείρει όλους τους νευρώνες που βρίσκονται κοντά του, χωρίς να ξεχωρίζει τους διεγερτικούς από τους ανασταλτικούς. Ένα φάρμακο φτάνει σε μεγάλες περιοχές και δρα μέσα σε λεπτά ή ώρες, ενώ οι νευρώνες επικοινωνούν μέσα σε χιλιοστά του δευτερολέπτου. Η οπτογενετική γεννήθηκε για να καλύψει αυτό το κενό.
Τα ονόματα – στο Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής / Φυσιολογίας 2026 – των Karl Deisseroth, Peter Hegemann και Georg Nagel συνδέονται στενά με αυτή την ιστορία. Καθένας τους συνέβαλε σε διαφορετικό σημείο, και αξίζει να εξετάσουμε πώς δουλεύει η μέθοδος, ώστε να φανεί τι πρόσθεσε ο καθένας τους.
Πώς λειτουργεί η οπτογενετική στον εγκέφαλο
Η βασική ιδέα έχει δύο σκέλη. Πρώτα, οι ερευνητές εισάγουν σε επιλεγμένους νευρώνες το γονίδιο μιας πρωτεΐνης που αντιδρά στο φως. Το γονίδιο μεταφέρεται συνήθως με έναν αβλαβή ιό και ρυθμίζεται ώστε να εκφράζεται μόνο σε έναν συγκεκριμένο τύπο κυττάρου. Έτσι μόνο αυτά τα κύτταρα αποκτούν την πρωτεΐνη.
Έπειτα, φως ορισμένου χρώματος οδηγείται στην περιοχή, συνήθως μέσω μιας λεπτής οπτικής ίνας. Η πρωτεΐνη, που λέγεται οψίνη, αλλάζει σχήμα και αφήνει φορτισμένα ιόντα να περάσουν από τη μεμβράνη του κυττάρου. Ανάλογα με την οψίνη, ο νευρώνας είτε διεγείρεται και στέλνει σήμα είτε αναστέλλεται. Το φως μπορεί να ανάψει και να σβήσει μέσα σε χιλιοστά του δευτερολέπτου.
Η πρώτη επίδειξη σε νευρώνες θηλαστικών δημοσιεύθηκε το 2005. Οι Boyden, Zhang, Bamberg, Nagel και Deisseroth (2005) έβαλαν τη channelrhodopsin-2 σε καλλιεργημένους νευρώνες ιππόκαμπου και έδειξαν ότι οι παλμοί φωτός προκαλούν νευρικά σήματα με ακρίβεια χιλιοστού του δευτερολέπτου.
Δεν χρειάστηκε να προστεθεί ξεχωριστά η ρετινάλη, η ουσία που ενεργοποιεί την πρωτεΐνη, γιατί υπάρχει ήδη στον εγκέφαλο των θηλαστικών. Το εύρημα είχε σημασία επειδή έδειξε ότι ένα μόριο από φύκη λειτουργεί και σε εγκεφαλικά κύτταρα. Οι δύο πρώτοι συγγραφείς, Edward Boyden και Feng Zhang, δούλευαν τότε στο εργαστήριο του Deisseroth.
Η ανακάλυψη στα φύκη και ο ρόλος των τριών ερευνητών
Η ιστορία ξεκινά από το Chlamydomonas reinhardtii, ένα μονοκύτταρο πράσινο φύκος που κολυμπά προς το φως ή μακριά από αυτό, ανάλογα με την ένταση. Ο Peter Hegemann μελετούσε επί χρόνια πώς τα φύκη αντιλαμβάνονται το φως, και είχε εντοπίσει πρωτεΐνες στο κύτταρό τους που ευθύνονται για αυτή την αντίδραση.
Το 2002 οι Nagel και συνεργάτες, ανάμεσά τους ο Hegemann, περιέγραψαν στο Science την channelrhodopsin-1, μια πρωτεΐνη που λειτουργεί ως κανάλι ανοιγόμενο από το φως (Nagel et al., 2002). Στην αρχή φάνηκε ότι άφηνε να περάσουν κυρίως πρωτόνια. Το 2003 η ομάδα έδειξε ότι η channelrhodopsin-2 επιτρέπει τη δίοδο θετικά φορτισμένων ιόντων και διεγείρει κύτταρα θηλαστικών όταν φωτιστεί (Nagel et al., 2003).
Ο Karl Deisseroth, ψυχίατρος και ερευνητής στο Πανεπιστήμιο Στάνφορντ, αναζητούσε ένα εργαλείο που να ελέγχει συγκεκριμένα κυκλώματα του εγκεφάλου. Με την ομάδα του μετέφερε το κανάλι στους νευρώνες και ανέπτυξε τη μέθοδο ώστε να χρησιμοποιείται σε ζώα που κινούνται ελεύθερα.
Σε ανασκόπηση του 2015, ο Deisseroth περιγράφει πώς διευρύνθηκε η συλλογή των οψινών, ώστε να υπάρχουν πλέον εργαλεία και για τη διέγερση και για την αναστολή των νευρώνων (Deisseroth, 2015).
Δεν ήταν οι μόνοι. Ο Gero Miesenböck είχε δοκιμάσει νωρίτερα ένα άλλο σύστημα ελέγχου νευρώνων με φως. Το 2021 το βραβείο Lasker για τη βασική έρευνα δόθηκε στους Deisseroth και Hegemann, μαζί με τον Dieter Oesterhelt, για την ανακάλυψη και την ανάπτυξη της οπτογενετικής.
Τι σημαίνει η οπτογενετική για την ψυχιατρική σήμερα
Η μέθοδος χρησιμοποιείται κυρίως σε πειραματόζωα, και εκεί έχει αλλάξει τον τρόπο που μελετάμε ψυχικά φαινόμενα. Οι Tye και συνεργάτες (2011) διέγειραν σε ποντίκια τις συνδέσεις ανάμεσα σε δύο περιοχές της αμυγδαλής, που σχετίζεται με τον φόβο, και η συμπεριφορά που θεωρείται ένδειξη άγχους μειώθηκε. Η αναστολή των ίδιων συνδέσεων την αύξησε.
Εδώ χρειάζεται προσοχή. Το άγχος στα ποντίκια μετριέται με συμπεριφορικές δοκιμές, για παράδειγμα με το πόσο χρόνο περνά το ζώο σε ανοιχτό χώρο, και δεν ισοδυναμεί με την εμπειρία ενός ανθρώπου που αγωνιά. Το εύρημα δείχνει ότι ένα κύκλωμα μπορεί να επηρεάζει τη συμπεριφορά, όχι ότι εξηγεί το άγχος στον άνθρωπο.
Παρόμοιο ερώτημα τέθηκε για τη νόσο του Πάρκινσον. Οι Gradinaru και συνεργάτες (2009) δοκίμασαν σε αρουραίους με πειραματικό παρκινσονισμό ποιοι ακριβώς νευρώνες πρέπει να διεγερθούν για να βελτιωθούν τα συμπτώματα. Βρήκαν ότι η διέγερση των ινών που φτάνουν στον υποθαλαμικό πυρήνα, και όχι των κυττάρων του ίδιου του πυρήνα, βελτίωνε την κίνηση.
Αρκετοί άνθρωποι ρωτούν στο ιατρείο αν η κατάθλιψη ή το άγχος είναι «χημική ανισορροπία». Οι εγκεφαλικές απεικονίσεις δείχνουν ποιες περιοχές ενεργοποιούνται μαζί με ένα σύμπτωμα, αλλά δεν λένε αν η ενεργοποίηση το προκαλεί, το συνοδεύει ή το ακολουθεί. Με την οπτογενετική μπορεί κανείς να ενεργοποιήσει ή να αναστείλει ένα κύκλωμα και να δει τι αλλάζει.
Η οπτογενετική επιτρέπει να ελέγξουμε αν ένα εγκεφαλικό κύκλωμα προκαλεί μια συμπεριφορά ή απλώς εμφανίζεται μαζί της.
Στον άνθρωπο η εφαρμογή παραμένει πολύ περιορισμένη. Η πιο γνωστή περίπτωση αφορά την όραση. Οι Sahel και συνεργάτες (2021) περιέγραψαν έναν άνθρωπο με προχωρημένη μελαχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια, στον οποίο εγχύθηκε στο μάτι το γονίδιο μιας οψίνης. Με ειδικά γυαλιά, που μετέτρεπαν την εικόνα σε παλμούς φωτός, ανέκτησε εν μέρει την ικανότητα να εντοπίζει αντικείμενα.
Ήταν μία περίπτωση, το όφελος υπήρχε μόνο με τα γυαλιά και η όραση δεν επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα. Παρ’ όλα αυτά, αποτέλεσε την πρώτη δημοσιευμένη ένδειξη ότι η οπτογενετική θεραπεία μπορεί να αποδώσει κάποιο όφελος σε άνθρωπο.
Για την κατάθλιψη, το άγχος ή την ψύχωση δεν υπάρχει οπτογενετική θεραπεία. Θα απαιτούσε μεταφορά γονιδίου στον εγκέφαλο και τοποθέτηση πηγής φωτός, δηλαδή επεμβατική διαδικασία με μακροπρόθεσμους κινδύνους που δεν γνωρίζουμε, ενώ τα κυκλώματα που εμπλέκονται σε αυτές τις διαταραχές δεν έχουν χαρτογραφηθεί αρκετά στον άνθρωπο.
Η αξία της μεθόδου για τον σημερινό ασθενή είναι έμμεση. Βοηθά να βρεθούν οι σωστοί στόχοι για νέα φάρμακα και για τεχνικές διέγερσης του εγκεφάλου με ηλεκτρόδια ή μαγνητικό πεδίο. Όποιος αντιμετωπίζει κατάθλιψη ή άγχος δεν χρειάζεται να περιμένει κάτι τέτοιο. Η ψυχοθεραπεία και τα φάρμακα έχουν τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα, και η συνάντηση με ψυχίατρο ή ψυχολόγο παραμένει το πρώτο βήμα.
Το πόσο γρήγορα θα περάσουν τα ευρήματα από το εργαστήριο στο ιατρείο παραμένει ανοιχτό ερώτημα.
Βιβλιογραφία
- Boyden, E. S., Zhang, F., Bamberg, E., Nagel, G., & Deisseroth, K. (2005). Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nature Neuroscience, 8(9), 1263–1268.
- Deisseroth, K. (2015). Optogenetics: 10 years of microbial opsins in neuroscience. Nature Neuroscience, 18(9), 1213–1225.
- Gradinaru, V., Mogri, M., Thompson, K. R., Henderson, J. M., & Deisseroth, K. (2009). Optical deconstruction of parkinsonian neural circuitry. Science, 324(5925), 354–359.
- Nagel, G., Ollig, D., Fuhrmann, M., et al. (2002). Channelrhodopsin-1: A light-gated proton channel in green algae. Science, 296(5577), 2395–2398.
- Nagel, G., Szellas, T., Huhn, W., et al. (2003). Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation-selective membrane channel. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(24), 13940–13945.
- Sahel, J.-A., Boulanger-Scemama, E., Pagot, C., et al. (2021). Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nature Medicine, 27(7), 1223–1229.
- Tye, K. M., Prakash, R., Kim, S.-Y., et al. (2011). Amygdala circuitry mediating reversible and bidirectional control of anxiety. Nature, 471(7338), 358–362.
